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时瑾横益甚，而焦芳、张綵为中外媾。廷和与东阳委曲其间，小有剂救而已。安化王寘鐇反，以诛瑾为名。廷和等草赦诏，请擢边将仇钺，以离贼党。钺果执寘鐇。会张永发瑾罪，瑾伏诛，廷和等乃复论功，进少傅兼太子太傅、谨身殿大学士，予一子中书舍人。
流贼刘六、刘七、齐彦名反，杨一清荐马中锡讨之。廷和言：「中锡，文士也，不任此。」时业已行，果不能平贼。廷和请逮中锡下狱，以陆完代之，而斩故受赇纵贼者参将桑玉。已，又用学士陈霁言，调诸边兵讨河南贼赵鐩等，而荐彭泽为总制。贼平论功，录廷和一子锦衣卫千户。辞，特加少师、太子太师、华盖殿大学士。东阳致政，廷和遂为首辅。
张永既去瑾而骄，捕得男子臂龙文者以为功，援故太监刘永诚例，觊封侯。廷和言「永诚从子聚自以战功封伯耳，且非永诚身受之也」，乃止。彭泽将西讨鄢本恕，问计廷和。廷和曰：「以君才，贼不足平，所戒者班师早耳。」泽后破诛本恕等即班师，而余党复蝟起不可制。泽既发复留，乃叹曰：「杨公先见，吾不及也。」
乾清宫灾，廷和请帝避殿，下诏罪己，求直言。因与其僚上疏，劝帝早朝晏罢，躬九庙祭祀，崇两宫孝养，勤日讲。复面奏开言路、达下情、还边兵、革宫市、罢皇店、出西僧、省工作、减织造，凡十余条，皆切至。帝不省。寻以父卒乞奔丧，不许。三请乃许。遣中官护行。旋复起之，三疏辞，始许。阁臣之得终父母丧者，自廷和始也。服甫阕，即召至。帝方猎宣府，使使赐廷和羊酒、银币。廷和疏谢，因请回銮，不报。复与大学士蒋冕驰至居庸，欲身出塞请。帝令谷大用扼关门，乃归。帝命回銮日群臣各制旗帐迎，廷和曰：「此里俗以施之亲旧耳。天子至尊，不敢渎献。」帝再使使谕意，执不从，乃已。
当廷和柄政，帝恒不视朝，恣游大同、宣府、延绥间，多失政。廷和未尝不谏，俱不听。廷和亦不能执奏。以是邑邑不自得，数移疾乞骸骨，帝亦不听。中官谷大用、魏彬、张雄，义子钱宁、江彬辈，恣横甚。廷和虽不为下，然亦不能有所裁禁，以是得稍自安。
御史萧淮发宁王宸濠反谋，钱宁辈犹庇之，诋淮离间。廷和请如宣宗谕赵王故事，遣贵戚大臣赍敕往谕，收其护卫屯田。于是命中官赖义、驸马都尉崔元等往，未至而宸濠反。帝欲帅师亲征，廷和等力阻之。帝乃自称总督军务、威武大将军、总兵官、后军都督府、太师、镇国公硃寿，统各京边将士南讨。而安边伯许泰为威武副将军、左都督刘晖为平贼将军前驱，镇守、抚、按悉听节制。命廷和与大学士毛纪居守。以乾清、坤宁二宫工成，推恩录一子锦衣卫副千户，辞。时廷和当草大将军征南敕谕，谢弗肯，帝心恚。会推南京吏部尚书刘春理东阁诰敕，以廷和私其乡人，切责之。廷和谢罪，乞罢，不许。少师梁储等请与俱罢，复不许。廷和方引疾不入，帝遂传旨行之。时十四年八月也。帝既南，两更岁朔。廷和颇以镇静持重，为中外所推服。凡请回銮者数十疏，皆不复省。帝归，驻跸通州。廷和等举故事，请帝还大内御殿受俘，然后正宸濠等诛，而帝已不豫。趋召廷和等至通州受事，即行在执宸濠等僇之，驾乃旋。
明年正月，帝郊祀，呕血舆疾归，逾月益笃。时帝无嗣。司礼中官魏彬等至阁言：「国医力竭矣，请捐万金购之草泽。」廷和心知所谓，不应，而微以伦序之说风之，彬等唯唯。三月十四日丙寅，谷大用、张永至阁，言帝崩于豹房。以皇太后命，移殡大内，且议所当立。廷和举《皇明祖训》示之曰：「兄终弟及，谁能渎焉！兴献王长子，宪宗之孙，孝宗之从子，大行皇帝之从弟，序当立。」梁储、蒋冕、毛纪咸赞之。乃令中官入启皇太后，廷和等候左顺门下。顷之，中官奉遗诏及太后懿旨，宣谕群臣，一如廷和请，事乃定。
廷和遂以遗诏令太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪选各营兵，分布皇城四门、京城九门及南北要害，广卫御史以其属扦掫。传遗命罢威武营团练诸军，各边兵入卫者俱重赉散归镇，革皇店及军门办事官校悉还卫，哈密、土鲁番、佛郎机诸贡使皆给赏遣还国，豹房番僧及少林僧、教坊乐人、南京快马船、诸非常例者，一切罢遣。又以遗诏释南京逮击囚，放遣四方进献女子，停京师不急工务，收宣府行宫金宝归诸内库。中外大悦。时平虏伯江彬拥重兵在肘腋间，知天下恶之，心不自安。其党都督佥事李琮尤狠黠，劝彬乘间以其家众反，不胜则北走塞外。彬犹豫未决。于是廷和谋以皇太后旨捕诛彬，遂与同官蒋冕、毛纪及司礼中官温祥四人谋。张永伺知其意，亦密为备。司礼魏彬者，故与彬有连。廷和以其弱可胁也，因题大行铭旌，与彬、祥及他中官张锐、陈严等为详言江彬反状，以危语怵之。彬心动，惟锐力言江彬无罪，廷和面折之。冕曰：「今日必了此，乃临。」严亦从旁赞决，因俾祥、彬等入白皇太后。良久未报，廷和、冕益自危。顷之，严至曰：「彬已擒矣。」彬既诛，中外相庆。
廷和总朝政几四十日，兴世子始入京师即帝位。廷和草上登极诏书，文书房官忽至阁中，言欲去诏中不便者数事。廷和曰：「往者事龃龉，动称上意。今亦新天子意耶？吾侪贺登极后，当面奏上，问谁欲削诏草者！」冕、纪亦相继发危言，其人语塞。已而诏下，正德中蠹政厘抉且尽。所裁汰锦衣诸卫、内监局旗校工役为数十四万八千七百，减漕粮百五十三万二千余石。其中贵、义子、传升、乞升一切恩幸得官者大半皆斥去。中外称新天子「圣人」，且颂廷和功。而诸失职之徒衔廷和次骨，廷和入朝有挟白刃伺舆旁者。事闻，诏以营卒百人卫出入。帝御经筵，廷和知经筵事。修《武宗实录》，充总裁。廷和先已加特进，一品满九载，兼支大学士俸，赐敕旌谕。至是加左柱国。帝召对者三，慰劳备至。廷和益欲有所发摅，引用正人，布列在位。
给事、御史交章论王琼罪状，下诏狱。琼迫，疏讦廷和以自解。法司当琼奸党律论死，琼力自辨，得减戍边。或疑法司承廷和指者。会石珤自礼部尚书掌詹事府，改吏部，廷和复奏改之掌詹事司诰敕。人或谓廷和太专。然廷和以帝虽冲年，性英敏，自信可辅太平，事事有所持诤。钱宁、江彬虽伏诛，而张锐、张忠、于经、许泰等狱久不决。廷和等言：「不诛此曹，则国法不正，公道不明，九庙之灵不安，万姓之心不服，祸乱之机未息，太平之治未臻。」帝乃籍没其资产。廷和复疏请敬天戒，法祖训，隆孝道，保圣躬，务民义，勤学问，慎命令，明赏罚，专委任，纳谏诤，亲善人，节财用。语多剀切，皆优诏报可。
及议「大礼」，廷和持论益不挠，卒以是忤帝意。先是，武宗崩，廷和草遗诏。言皇考孝宗敬皇帝亲弟兴献王长子某，伦序当立。遵奉《祖训》兄终弟及之文，告于宗庙，请于慈寿皇太后，迎嗣皇帝位。既令礼官上礼仪状，请由东安门入居文华殿。翼日，百官三上笺劝进，俟令旨俞允，择日即位。其笺文皆循皇子嗣位故事。世宗览礼部状，谓：「遗诏以吾嗣皇帝位，非为皇子也。」及至京，止城外。廷和固请如礼部所具仪，世宗不听。乃御行殿受笺，由大明门直入，告大行几筵，日中即帝位。诏草言「奉皇兄遗诏入奉宗祧」，帝迟回久之，始报可。越三日，遣官往迎帝母兴献妃。未几，命礼官议兴献王主祀称号。廷和检汉定陶王、宋濮王事授尚书毛澄曰：「是足为据，宜尊孝宗曰『皇考』，称献王为『皇叔考兴国大王』，母妃为『皇叔母兴国太妃』，自称『侄皇帝』名，别立益王次子崇仁王为兴王，奉献王祀。有异议者即奸邪，当斩。」进士张璁与侍郎王瓚言，帝入继大统，非为人后。瓚微言之，廷和恐其挠议，改瓚官南京。五月，澄会廷臣议上，如廷和言。帝不悦。然每召廷和从容赐茶慰谕，欲有所更定，廷和卒不肯顺帝指。乃下廷臣再议。廷和偕蒋冕、毛纪奏言：「前代入继之君，追崇所生者，皆不合典礼。惟宋儒程颐《濮议》最得义理之正，可为万世法。至兴献王祀，虽崇仁王主之，他日皇嗣繁衍，仍以第二子为兴献王后，而改封崇仁王为亲王，则天理人情，两全无失。」帝益不悦，命博考典礼，务求至当。廷和、冕、纪复言：「三代以前，圣莫如舜，未闻追崇其所生父瞽瞍也。三代以后，贤莫如汉光武，未闻追崇其所生父南顿君也。惟皇上取法二君，则圣德无累，圣孝有光矣。」澄等亦再三执奏。帝留中不下。
七月，张璁上疏谓当继统，不继嗣。帝遣司礼太监持示廷和，言此议遵祖训，据古礼，宜从。廷和曰「秀才安知国家事体」，复持入。无何，帝御文华殿召廷和、冕、纪，授以手敕，令尊父母为帝、后。廷和退而上奏曰：「《礼》谓为所后者为父母，而以其所生者为伯叔父母，盖不惟降其服而又异其名也。臣不敢阿谀顺旨。」仍封还手诏。群臣亦皆执前议。帝不听。迨九月，母妃至京，帝自定仪由中门入，谒见太庙，复申谕欲加称兴献帝、后为「皇」。廷和言：「汉宣帝继孝昭后，谥史皇孙、王夫人曰悼考、悼后，光武上继元帝，钜鹿、南顿君以上立庙章陵，皆未尝追尊。今若加皇字，与孝庙、慈寿并，是忘所后而重本生，任私恩而弃大义，臣等不得辞其责。」因自请斥罢。廷臣诤者百余人。帝不得已，乃以嘉靖元年诏称孝宗为「皇考」，慈寿皇太后为「圣母」，兴献帝、后为本生父母，不称「皇」。
当是时，廷和先后封还御批者四，执奏几三十疏，帝常忽忽有所恨。左右因乘间言廷和恣无人臣礼。言官史道、曹嘉遂交劾廷和。帝为薄谪道、嘉以安廷和，然意内移矣。寻论定策功，封廷和、冕、纪伯爵，岁禄千石，廷和固辞。改廕锦衣卫指挥使，复辞。帝以赏太轻，加廕四品京职世袭，复辞。会满四考，超拜太傅，复四辞而止。特赐敕旌异，锡宴于礼部，九卿皆与焉。
帝颇事斋醮。廷和力言不可，引梁武、宋徽为喻，优旨报纳。江左比岁不登，中官请遣官督织造。工部及给事、御史言之，皆不听，趣内阁撰敕。廷和等不奉命，因极言民困财竭，请毋遣。帝趣愈急，且戒毋渎扰执拗。廷和力争，言：「臣等与举朝大臣、言官言之不听，顾二三邪佞之言是听，陛下能独与二三邪佞共治祖宗天下哉？且陛下以织造为累朝旧例，不知洪武以来何尝有之，创自成化、弘治耳。宪宗、孝宗爱民节财美政非一，陛下不取法，独法其不美者，何也？即位一诏，中官之幸路绌塞殆尽，天下方传诵圣德，今忽有此，何以取信？」因请究拟旨者何人，疑有假御批以行其私者。帝为谢不审，俾戒所遣官毋纵肆而已，不能止也。
廷和先累疏乞休，其后请益力。又以持考献帝议不合，疏语露不平。三年正月，帝听之去�