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桓帝对于梁冀的横暴也早有怨恨，只是由于他的两个妹妹都在自己身边，不敢发作。延熹二年，梁冀二妹梁皇后死，桓帝开始策划诛灭梁氏。他去上厕所的时候，单独叫宦官唐衡，问他宦官中有谁和梁冀不和。唐衡回答有单超、左悺、徐璜和具瑗。桓帝于是与他们5人密谋，决定诛除梁冀，并用牙齿咬单超手臂出血为盟。八月丁丑，桓帝来到前殿，即召尚书入殿，宣告要惩办梁冀。他命尚书令尹勋持节率丞郎以下守宫廷，收符节送省中；命黄门令具瑗将御林军1000余人和司隶校尉张彪共同包围梁冀住宅；命光禄勋袁盱持节收梁冀大将军印绶，徙封为比景都乡侯。梁冀、孙寿即日自杀，梁、孙家族全部弃市。其他公卿大臣因牵连而死的数十人，故吏宾客被罢免的有300多人，一时“朝廷为空”，百姓莫不称庆。
桓帝诛灭梁冀以后，宦官单超、左悺、徐璜、具瑗、唐衡5人因谋诛梁冀有功，被同日封侯，世称“五侯”。单超任车骑将军，位同三公。大权从此又落入宦官手中。他们挟持桓帝，滥行淫威，使得“中外服从，上下屏气”，乃至顺我者昌，逆我者亡。
宦官五侯及其亲属的专横，不仅朝中正直官员反对，也引起了桓帝的担忧，他们势力的强大威胁到了皇权，所以对五侯又慢慢开始限制。桓帝先是重用宦官侯览等，分夺他们的权力；继而以他们残害人民为由，对他们进行打击。延熹八年（公元165年），司隶校尉韩演奏言左悺罪恶，及其兄太仆南乡侯左称“请托州郡，聚敛为奸，宾客放纵，侵犯吏民”，桓帝立刻准奏。结果左氏兄弟都被迫自杀。韩演又奏具瑷兄具恭贪污罪，桓帝也下令征诣廷尉。具瑷只好上还东武侯印绶，自己来到监狱谢罪。桓帝下诏贬他为都乡侯，后来就死在家中。接着，桓帝又下诏单超、徐璜和唐衡的袭封者，都降为乡侯；其子弟分封者，一律免爵。这就是所谓的“一除内嬖”。
桓帝对于宦官五侯的抑制，只是为了强化皇权，并不想清除，故而对他们略为抑制后，大权还是交给了他们。而新被重用的宦官在上台后，也同样残暴专横，鱼肉人民。中常侍侯览贪侈奢纵，前后竟强夺民田118顷，住宅318所，并模仿皇宫修建大规模住宅16区，都有楼阁、池塘、苑园。另一方面，由于宦官专权，他们的爪牙被安插到中央和地方的各级机构，选举不实的情况也更为严重。
三、诛灭外臣禁锢党人
桓帝时还有一项卖官鬻爵的弊政。当时由于统治阶级的奢侈腐朽，国家财政基本枯竭。在这种情况下，桓帝一方面采取对农民加重剥削的办法来解决财政困难，如延熹八年令郡国有田者每亩交10钱为税；另一方面也采取一些应急措施，主要就是减借百官俸禄，借王、侯国租税和卖官鬻爵。桓帝的卖官鬻爵是从延熹四年（公元161年）开始实行的。这一年，零吾羌和先零羌等少数民族起义，活动到了三辅（今陕西省中部）地区，桓帝为了减轻国库的财政支出，就下诏减发公卿百官的俸禄，借贷王、侯的一半租税，同时下令以不同价钱卖关内侯、虎贲郎、羽林郎、缇骑营士和五大夫等官爵。桓帝卖官鬻爵的弊政对当时影响极坏，不仅贪污成了合法行为，直接破坏了吏治，而且由于贪官污吏的搜刮，也加重了人民的负担，并为灵帝时更大规模的卖官鬻爵开了先河。
由于宦官当政、卖官鬻爵等种种弊政，恒帝朝政糟糕至极。为了维护东汉王朝，也为了自己的政治出路，一部分正直的官吏和一些太学生及郡国生徒，就联合起来发起“清议”。他们议论政治，品评人物，在舆论上对宦官集团猛烈抨击。同时，一些比较开明的官吏在自己的职权范围内，也极力打击宦官势力。
延熹九年，成瑨在南阳逮捕了富商张汜——此人倚仗宦官权势横行乡里，正遇上桓帝宣布大赦，而他在功曹岑晊和中贼曹吏张牧的支持下，为打击宦官，竟置大赦不顾，杀了张汜，并收捕其宗族宾客200多人也都杀了，然后才向桓帝上奏。同样，刘王质在汝南逮捕了与宦官相勾结的小黄门赵津，也不顾赦令，将赵津拷杀。这样一来，引起了宦官集团的强烈愤怒。侯览指使张汜之妻上书讼冤，其他宦官也接着纷纷谮告，于是，为了保障中央对地方的控制，同时也是给家奴出气，桓帝就将成瑨、刘王质一齐逮捕，命有关部门审理。最后两人都被弃市。这就是所谓“再诛外臣”。
接着，恒帝刘志采取了更大的举动，发动“党锢”事件，镇压打击宦官的直臣。当时，襄城（今河南方城）人李膺是反对宦官集团斗争的领袖。他任河南尹时，因打击阉党而被下狱。不久，司隶校尉应奉上书为他求情，又被赦免，后来即任司隶校尉。宦官张让的弟弟任野王令，贪残无道，诛杀孕妇，畏罪躲在张让家中。李膺知道后，即率吏卒到张让家搜出其弟处死。因此，很多宦官都害怕李膺，休假时不敢走出宫门。李膺敢于打击当权的宦官，名声越来越高，士大夫如能得到他的接待，被认为是极大的荣誉，称之为“登龙门”，他与太尉陈蕃、南阳太守王畅都受到士大夫阶层的敬重。以李膺为首的反宦官斗争激怒了当权的宦官集团。延熹九年，宦官派人诬告李膺等交结大学生、郡国生徒，“共为部党，诽讪朝廷，疑乱风俗。”桓帝大怒，于是诏令全国，逮捕“党人”，收执李膺、陈实等二百多人。有的党人逃走，桓帝就悬金购赏。一时间，使者四出，相望于道，反宦官的斗争遭到严重挫折。第二年，在窦武等的表请下，桓帝对“党人”略为宽恕，下诏将“党人”赦归田里。但规定他们都终身禁锢，不得做官。这就是桓帝时著名的“党锢”。
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四、七度改元三立皇后
桓帝恐怕是中国历史上改元次数最多的一个。他曾七度改元：即位第二年改元建和，三年改元和平，仅一年又改元元嘉，3年后改元永兴，2年后改元永寿，4年后改元延熹，10年后又改元永康。
桓帝不仅改元多，宫女也多，就连皇后也立了三位。桓帝生活相当腐朽，后宫宫女多达万人，尽管他曾接受光禄勋陈蕃的建议，放出宫女500余人，但这仍远远低于所留宫女的数量。他在位21年，所封贵人就有十几人之多，才女更是无数。而且除了众多的嫔妃，他还先后册立了3个皇后，一个是梁皇后，一个是邓皇后，还有一个是窦皇后。
梁皇后名莹，系梁太后之妹。桓帝初为蠡吾侯，太后征桓帝到洛阳，准备把她嫁给桓帝。尚未成婚，桓帝被梁冀策立为帝。第二年，即建和元年（公元147年），有关部门上奏梁太后称：应具备礼章，按婚礼规定的时间纳采，然后配帝成婚，太后批准。于是按惠帝时娶张皇后规格，聘黄金两万斤，其他彩礼仍旧。这样，梁莹于六月入宫，到八月即立为皇后。
梁皇后被立以后，由于其姐姐临朝听制和哥哥专权，桓帝对她极尽宠爱，和平元年（公元150年）三月，梁太后病逝，桓帝对她的态度就开始转变，逐渐减少与她的恩爱。而梁皇后虽得桓帝数年宠幸，却一直无子，桓帝对她慢慢疏远，也使她对桓帝嫔妃暗怀怨忌，凡妊娠者，无不设法使她们堕胎。桓帝由于畏惧梁冀，对梁皇后暂时还不敢谴责，但对她更加疏远，很少再与她恩爱。到延熹二年（公元159年），梁皇后终于因忧愤而病死，在位共13年。死后葬懿陵，谥“懿献皇后”。同年，桓帝诛灭梁冀，此后就下诏追废懿陵为贵人冢。
邓皇后名猛女，系和熹皇后邓绥从侄邓香之女。其母名宣，先嫁给郎中邓香，生邓皇后，后因丈夫早死且邓氏遭难，改嫁梁冀的妻子孙寿之舅梁纪。邓皇后因幼年随母亲生活，即改姓梁氏。长大后，孙寿看她容貌姣美，在永兴年间（公元153年～154年）把她送入宫中。当时为采女，为桓帝所“绝幸”。因此，第二年桓帝就封她哥哥邓演为南顿侯。邓演死后，其子邓康嗣侯。到梁皇后病死后，桓帝诛灭梁冀，即立邓氏为皇后。当时桓帝由于厌恶梁氏，把邓皇后的梁姓改为薄姓，并封她母亲宣为长安君。后来到延熹四年（公元161年），有人指出邓皇后本是邓香女儿，不应该改易他姓，桓帝又让她重新改姓邓氏，并且追封邓香车骑将军、安阳侯，更封宣、康大县，赏赐以巨万计。不久，其母宣去世，桓帝又特加优待，葬礼均照皇后之母的规格举行，并以邓康弟邓统封昆阳侯，邓统从兄邓会袭封宗阳侯，邓统弟邓秉为淯阳侯，其他邓氏宗族也都位列校尉、郎将等。
由于邓皇后无子，桓帝对她的宠爱也没有持续多久。后桓帝对郭贵人宠幸，邓皇后自恃位尊，骄横忌妒，与郭贵人在桓帝面前互相谮告。这使桓帝对邓皇后非常不满，到延熹八年（公元165年）下诏废黜，送暴室管制。其兄也都受到制裁。邓皇后忧愤而死，为皇后7年，死后葬于北邙山（今河南洛阳东北）。
窦皇后名妙，系章德皇后从祖的孙女，父亲郎中窦武。延熹八年，桓帝废邓皇后，窦皇后被选入宫中，立为贵人。当时，桓帝对采女田圣特别宠爱，想立田圣为皇后，但朝臣以田圣出身微贱而强烈反对。桓帝无奈，只好策立窦妙为皇后，封窦武为槐里侯、特进，拜城门校尉。但尽管如此，桓帝对窦皇后仍不甚宠幸，所爱还是田圣等女。永康元年（公元167年），桓帝病重，就封田圣等九女皆为贵人。不久桓帝去世，无子，窦皇后称皇太后，即与父亲窦武临朝定策，迎立解渎亭侯刘宏，是为灵帝。
由于桓帝的薄情，窦皇后对田圣等人一直有气，临朝听制后立即发难，桓帝的棺材尚在前殿，就派人杀了田圣，并且还想把其他桓帝的贵人全都杀掉。在中常侍管霸、苏康的苦谏下，方才作罢。不久，窦武和陈蕃等人谋诛宦官事露，中常侍曹节等矫诏杀死窦武，即把太后迁于南宫云台，其家属迁于比景（今越南南部）。灵帝念及太后曾援立自己，对窦太后比较照顾。建宁四年（公元171年）十月初一，曾率领群臣朝见太后，并亲自为她祝酒。以后又听从黄门令董萌的劝告，增加太后的供养。但太后心里悲愤，到熹平元年（公元172年），终因母亲死在比景，感伤而死。死后与桓帝合葬宣陵，谥“桓思皇后”。
桓帝没有儿子，生有三女，长女刘华，延熹元年（公元158年）封为阳安长公主，嫁不其侯辅国将军伏完。次女刘坚，延熹七年封为颖阳长公主。小女刘修，延熹九年封为阳翟长公主。