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里米亚汗国、喀山汗国的交往逐渐提到议事日程上来。对立陶宛的冲突也时断时续。
他的父亲伊凡三世本来是要把大公公位传给自己的长子伊凡·伊万诺维奇的。伊凡·伊万诺维奇与瓦西里三世是异母兄弟，是伊凡三世的第一个妻子所生。但是伊凡在1490年先于其父去世，这使伊凡三世必须要在瓦西里和伊凡的儿子德米特里·伊万诺维奇中作出选择。由于瓦西里的母亲在莫斯科并不受欢迎，大多数贵族都支持德米特里。在少数贵族的支持下，瓦西里决定铤而走险发动政变。他企图离开莫斯科夺取沃洛格达，然后以那里为根据地摧毁德米特里的势力。但是这个阴谋在1497年末败露了。伊凡三世把瓦西里抓了起来，他的支持者都被处决或流放。但是德米特里的优势只维持了不长时间：1502年伊凡三世监禁了德米特里，原因可能是他的幕僚卷入了谋害瓦西里的阴谋。于是可能的继承者只剩下瓦西里了。伊凡三世在其生命中办的最后一件事是为瓦西里寻找合适的妻子，结果从1500名俄国少女中挑出了所罗门尼娅·尤里耶芙娜·萨布罗娃，她的父亲甚至都不是波雅尔（大贵族）。
1502年，瘫痪在床的伊凡三世将莫斯科大公位传给瓦西里。1505年，伊凡三世在临终前特意嘱咐瓦西里，一定要照顾好被废黜的德米特里，也就是伊凡三世的孙子，希望瓦西里不计前嫌，不要因为德米特里与其争夺过大公位子，就加害于德米特里。瓦西里向父亲做下了保证。10月末，风云一世、第一个号称“全俄君主“的伊凡三世病逝。伊凡三世刚刚过世，瓦西里就违背诺言，派人把德米特里抓起来，关进了监狱。1508年，德米特里死在狱中。索菲娅公主不遗余力将儿子瓦西里推上大公位在先，瓦西里三世将亲侄子德米特里投入监狱致死在后，两次出尔反尔，违背诺言，使得瓦西里和他的母亲索菲娅在贵族们眼中成为不折不扣的篡位者。
和生于忧患、生性谨慎的伊凡三世相比，瓦西里生于王侯之家，自幼就习惯于一呼百应，高高在上，而且在性格上很像他的母亲，作风专断，疑心很重。他即位后也没能摆脱母亲索菲娅和拜占庭近臣的影响，这使得城中的贵族对瓦西里三世更加不满。对这部分贵族，瓦西里三世并没有采取相对温和的宽抚政策，做一些笼络人心的工作，相反采取了高压政策，对稍有不满的贵族大加打压。在处理内政外交问题上，瓦西里三世也不是按照传统，听取贵族们的意见，而是和周围的几个近臣私下里做约定；即便召集贵族杜马议事，也是走走过场，听不得反面意见。这一方面是在因为当年在争夺王位时，瓦西里对莫斯科贵族们产生了深深的不信任，另一方面确实也是由于瓦西里三世为人专横武断。最终大贵族们对莫斯科大公离心离德，由此产生了严重后果。
瓦西里三世即位伊始，就开始了他父亲伊凡三世的未竟事业……继续开疆拓土，把所有周围的城邦并入莫斯科版图，建立一个统一的俄罗斯。瓦西里三世的首要目标就是把西部边境上的所有俄罗斯城邦纳入本土，用武力让立陶宛和边境上的小公国承认他这个“全俄君主“的称号。和伊凡三世相比，瓦西里三世不是有耐心地采取军事和外交手段并用的策略，而是注重军事扩张，这样就和原来的盟国克里木汗国关系逐渐冷淡，伊凡三世在位时的外交成果没有得到有效巩固。
在西线，莫斯科军队彻底击败立陶宛军队后，立陶宛被迫求和，让出大片领土。1503年，双方宣布停战。在西线稳定后，瓦西里三世不满足于东部喀山汗国的藩属地位，决定彻底将喀山汗国纳入莫斯科版图。1506年，瓦西里三世借口喀山汗国的穆哈默德·阿明汗违反此前签署的和约，发兵喀山汗国。但结果莫斯科军队出征不利，还导致喀山汗国与莫斯科大公国反目成仇。第一次东征瓦西里三世铩羽而归，喀山汗王穆哈默德·阿明只是在明面上表示要臣服于莫斯科。瓦西里三世刚刚撤兵，喀山汗国暗中联络克里木汗国、立陶宛大公国等，开始共同反对莫斯科。喀山汗国和克里木汗国的结盟，对莫斯科构成了潜在的巨大军事威胁。
在这一年，立陶宛大公亚历山大去世。继位的是他的弟弟，史称西格蒙德一世。西格蒙德一世刚刚即位，就要求莫斯科大公国归还此前占领的城邦和土地。这一要求的结果就是双方的再一次战争。战争刚开始，立陶宛大公国内一位非常富有、非常有影响的贵族米哈伊尔·格林斯基就倒向瓦西里三世。格林斯基的反戈一击给立陶宛带来了沉重打击，格林斯基的军队占领了大片立陶宛领土。情急之中，立陶宛向盟国喀山汗国、克里木汗国和立窝尼亚求助，但是这些盟国袖手旁观，谁也没有发兵援助。立陶宛独木难支，再次战败，只得和莫斯科签订和约，承认了莫斯科对此前占领的城邦和土地的主权，但是莫斯科一方也放弃了格林斯基占领的立陶宛领土。
1509年至1510年间，瓦西里三世花了很大精力才把普斯科夫彻底并入莫斯科版图。实际上，在瓦西里还是****时，伊凡三世就把普斯科夫作为领地，封给了瓦西里；在此期间瓦西里三世的主要任务是把原有的普斯科夫领地分割并重新划分，接着就是着手进行领地内的居民的同化工作。
在普斯科夫之后，瓦西里三世开始着手占领斯摩棱斯克的准备。1512年，瓦西里三世带领大军亲征斯摩棱斯克，企图一举拿下这个西部边疆上的重镇。正当前方战局僵持不下时，背后传来噩耗：克里木汗国大举入侵，已经深入莫斯科腹地。
伊凡三世统治末期，莫斯科大公国和克里木汗国大体上保持了良好的关系。但克里木汗国鞑靼军队保留了游牧民族“打草谷“的传统，频繁侵袭立陶宛公国、乌克兰诸城邦和莫斯科公国南部的城市和乡镇，侵袭的主要目的就是抢夺人口和财产。钦察汗国分崩离析之后，鞑靼人建立的几个汗国，尤其是克里木汗国，掠夺人口、贩卖奴隶不仅是传统生活方式，更是一项主要财政来源。鞑靼人的军队深谙侵袭之道：通常派出大队轻骑兵深入敌境腹地数百里，然后兜个圈子往回返，沿途掠夺所经过的城镇乡村。因为鞑靼人行动迅猛，兵锋凌厉，故而莫斯科南部边境上的防御通常如同虚设，根本来不及做出反应。克里木汗国掠夺的对象主要是乌克兰人、波兰人和俄罗斯人，这些被俘人口随后被当作奴隶出售到土耳其、中东甚至欧洲国家。在克里木汗立国之初的十四世纪直至被大明帝国兼并的80余年中，克里木鞑靼人共贩卖了多达百万的奴隶。
瓦西里三世即位后，忙于在西部边境上开疆拓土，对克里木汗国的入侵暂时采取了消极的防御措施，主要是以巩固边境城防，每年征派数万人的军队前往边疆地区服役，此外还向克里木汗国缴纳岁币，以求自保。1478年，克里木汗国成为奥斯曼帝国的藩属国，蒙哥吉雷汗实际上成为奥斯曼帝国在克里木半岛地区的代理人。
1512年，克里木汗国突然进攻莫斯科，原因是立陶宛大公西格蒙德一世用15000个金币，买通了克里木的蒙哥吉雷汗。正在前线的瓦西里三世来不及调兵回防，蒙哥吉雷汗很快就攻占了梁赞。莫斯科军队进行了有效的抵抗，蒙哥吉雷汗也无心恋战，在大肆掠夺后撤军。从此莫斯科大公国和克里木汗国之间正式成为敌对关系。瓦西里三世把吞并所有俄罗斯城邦作为头等重任，就是克里木鞑靼人的入侵也没能使瓦西里三世从斯摩棱斯克前线撤兵。果然，瓦西里的专注终于得到了丰厚的收获。
在克里木汗国大军兵临莫斯科城下时，瓦西里三世仍旧抓住斯摩棱斯克不放。可尽管瓦西里亲自率军，冲上前线，但坚固的斯摩棱斯克还是久攻不下。瓦西里无奈，只好将斯摩棱斯克围困起来，直至城中弹尽粮绝为止。1514年，坚持了两年的斯摩棱斯克实在守不下去了，最后举城出降。瓦西里三世效仿其父伊凡三世征服诺夫哥罗德时的做法，委派了一位督军……舒伊斯基大公管理这座新接手的城市，随后撤军返回莫斯科。
瓦西里三世刚刚撤军，城中的教会和部分贵族就暗中私通立陶宛，请求趁瓦西里撤军之际，反攻斯摩棱斯克。舒伊斯基截获了立陶宛方面传回来的书信，因而发觉了城中贵族策划的阴谋。因形势危急，舒伊斯基未及通报瓦西里三世，只能自作主张，传令将所有阴谋参与者抓起来处死，同时组织城防，准备应对立陶宛军队的进攻。立陶宛军队开始反攻后，发现舒伊斯基严阵以待，原有的突袭计划未能得以实现。瓦西里三世闻讯城中变故，也派军队回援，双方在斯摩棱斯克攻防换手，战局重启。二次交手的战局日渐陷入胶着状态。
1517年，神圣罗马帝国皇帝马克西米连一世，也就是西班牙国王查理五世派出特使，前往两国进行外交斡旋。莫斯科和立陶宛都坚持对斯摩棱斯克的主权，外交斡旋未果。僵持到了1520年，双方最终达成和解，签订了为期五年的停战协定。虽然立陶宛始终没有承认莫斯科对斯摩棱斯克的主权，但是莫斯科对该城的有效占领，使得瓦西里三世可以采取一系列措施巩固主权。
瓦西里三世不再向这些城市派遣督军，而是采取了前所未有的手段：移民。他下令将普斯科夫、斯摩棱斯克等地居民大批迁往莫斯科领地居住，而大批的原莫斯科领地上的居民被迁往这些新占领的土地。除此以外，还是采用老办法，把原有的行政区划打乱，重新划分，直接把这些地区划入莫斯科的行政管辖。对于其他一些城邦的大公们，比如梁赞等地和其他一些小城邦，瓦西里三世的手段更为直接：下令让他们来莫斯科，直接宣布接管他们的领地。对态度比较好的，就在别处赏一块领地；对反应比较激烈的，该杀的杀，该关的关，毫不留情地剥夺了这些大贵族的领地。对自己家的亲戚，瓦西里三世也不肯放过。伊凡三世在外拥有领地的表兄弟相继早逝，没有后裔，瓦西里三世就名正言顺地亲领这些城邦；其他兄弟的城邦也要收回，不过采取的手段相对温和：用别处的领地作为交换，原有城邦收归莫斯科所有。通过这些手段，沃罗茨科耶、卡卢加、乌戈利茨、梁赞、谢维尔斯科耶…诺夫哥罗德等城邦相继并入莫斯科大公国的版图。
1521年，克里木汗国再度大举入侵。这一次莫斯科真正陷入了一场危机。 1515年，蒙哥吉雷汗病逝，其子穆哈麦德·吉雷被奥斯曼帝国任命为新的汗国君主。穆哈麦德·吉雷即位后，克里木汗国频繁向邻国用兵。1521年，克里木大军再度北侵俄罗斯，很快又占领了莫斯科南方的门户梁赞，兵临莫斯科城下。瓦西里三世的军队接连战败，穆哈麦德·吉雷的军队每占领一地，就大肆掠夺一番。此时喀山汗国也随机而动，先是驱逐了瓦西里三世扶上王位的沙赫·阿里，从克里木汗国迎接赛义普·吉雷登上喀山汗位，随即在东部边境出兵，策应克里木汗国的军事行动。
克里木汗国的军队发兵初期势如破竹，但在莫斯科城下久攻不克，不久后防出现漏洞，梁赞督军希姆斯基抓住机会，率�