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就在家死去，时年77岁。于慎行虽然加太子少保兼东阁大学士参赞机务，但已身患重病，七个月后便死于家中。同时入阁的李廷机赴任不久，即遭到给事中、御史十数人的参劾。迫于形势，只得明哲保身，躲在寓所里坚卧不出，后来索性跑到郊外一座荒庙中居住，并上疏皇帝辞去阁臣职务，三上奏疏才恩准致仕。名义上枚卜了四名阁臣，实际赴任理事的，却只有叶向高一人了。
叶向高为了枚卜阁臣，先后上疏一百余本，均不被理睬。此时的中枢机构长期缺员，党势渐丰，国力大渐。叶向高身为阁臣，却大事不敢做主，小事不能措处，欲干不能，欲退不允，孤苦伶仃，只好徒充其位，但是一切罪名，却全得由他承担。“大抵格而不用，惟有不行者，尽罪于臣。”又说，“臣孤身暮年，东撑西持，力竭心枯，泪尽而致以血。”即是这样哀情，也仍然打不动万历皇帝的铁石心肠。为了尽早摆脱困境，以免不测，他连连上疏：“臣自受事以来，未能荐一贤、行一事、挽回一弊政、消弭一衅端。碌碌浮沉贻忧宗社已六年矣！”这样延耗七年之久，直到他称病不出，内阁闭门，才令其致仕。
在叶向高去任之前，经过他的苦请，终于在万历四十一年（公元1613年）九月令方从哲、吴道南二人入阁。但四年之后吴道南去职，内阁又只剩下方从哲一人独掌，直至万历四十八年（1620年）七月万历皇帝驾崩为止。
这种形同虚设的内阁，使首辅和阁臣均无实权。又因万历不放权与内阁，致使“百事皆奉圣断，分毫不敢欺负”，由于部、府等衙门所上的对本部本府有利的题本屡上不下，上疏催请，又杳无音信，请内阁代催更无济于事。在这种情况下，有些衙门便瞒着皇帝和内阁自做主张、擅自办理，即使内阁有所察觉提出意见，甚至劝阻也起不到任何作用。因为内阁不能给部府作主，已经失去威信，只好任其肆意行动。这样一来，万历皇帝虽然表面至高无上统揽帝国，但对于部府有利的实际大权，反被各取所需下移滥用。更不可思议的是，皇位继承问题早已解决，而关于当年延搁立嗣的责任问题又沸腾起来，反较问题没有解决的时候更加严重。许多臣僚都被卷入，而且舌战之后继之笔战。这时朝廷中的文臣又产生了很多派别，各派之间无数的旧恨新仇需要清算，激烈的争论则常常始于微不足道的衅■，致使举朝上下人人自危，人人出击，“闻言而杜门，言已而视事。递出递入如登场之傀儡，凭人提算。”
而事实上，这种形同虚设的内阁，皇帝不尽职责，并没有使政府陷于瘫痪；文官集团有它多年来形成的自动控制程序，每到牛、龙、狗、羊之年，北京的会试、殿试照常进行，地方官和京官的按期考核也没有废止。派遣和升迁中下级文官，只是由原来的以德才为标准改用抽签的方法选用和决定，决定的因素不是德才，而是一根竹签，这些例行公事，皇帝照例批准，而大多数情况下则由司礼监秉笔太监代作朱批，这时的帝国的航船已经全凭自身的惯性向前飘摇行进，它的沉没已是或早或晚的事了。
走向沉沦
万历皇帝百年之后，人们用八个字为之盖棺论定：“酒色财气，四病俱全。”
万历的贪酒，大约起于15岁时。为此，首辅张居正曾专门为他讲过《酒诰篇》，诚恳地告诫他宴饮过多，会荒废政务、损害身体，身为一国之君，应以宗礼为重，尽力戒酒。处于无聊苦闷之中的万历虽然当面称是，但背后却依然放纵不休。虽然后来发生了酗酒杀人的事件，受到李太后的严厉斥责并令其写出“罪己诏”向天下谢罪，但从后来的情况看，这恶习不仅没有改掉，反而愈演愈烈。这一点，从御史冯从吾的奏章中可以找到佐证：“陛下每餐必饮，每饮必醉，每醉必怒。左右一言稍违，辄毙杖下，外庭无不知者。”后来内阁大学士赵志皋，也就此事多次谏止，但万历却以太监、宫女对上不敬，违犯宫规为自己开脱。
万历广选上千淑女，且整日周旋其间。郑贵妃与他的恩爱如漆似胶，却并未独占他的枕席，万历的八子十女为八个不同的女人所生便足以说明。在辅臣屡屡催请，他无计可施时，便发出这样的谕旨：“朕自夏感受湿毒，足心疼痛。且不时眩晕、步履艰难。”到春冬季节再传谕旨：“联昨感风寒不时动火，头目眩晕，腿足疲软。”如果说他的“足心疼痛”确因“感受湿毒”而致，那么“头目眩晕”则正是酒色过度、精气亏损的症状。
万历十二年（1584年）一月，御史范儁上疏条陈时政十事。其中谈到“人欲宜防”，以禹不喜酒、汤不近色为例，恳请明神宗力以美女、酗酒为戒。万历览后大怒，谕令重杖。恰巧，是夜雷雨大作，朝阳门外水深三尺，他心里惊惧，不得已免去重杖。但仍将范儁革职为民永远不入场起用。万历十四年（1586年）十月，礼部祠祭司主事芦洪春，也上疏规谏万历酒色，其中谈到，陛下自九月十五日以来，连日免朝，前日又下诏说头晕体虚，暂罢朝讲。芦洪春就此感叹说，夫！疾莫甚于虚。陛下人秋鼎盛，诸症皆非所宜有。但不宜有却而有之，这样做，必然要上伤圣母之心，下骇臣民之听。而又因此惰朝废典，不知陛下何以自安也？又说，陛下以衽席之娱，而忘保身之术，其为患更深！万历览后怒极，命重杖六十、革职为民永废不用。不久，芦洪春便因愤郁而死。万历十年（1582年）冯保失败以后，由太监张鲸掌握东厂，因为横行无忌作恶多端，引起满朝公愤。其中御史何出光，曾劾张鲸犯有八条死罪，并连及其党锦衣卫都督刘守有、序班邢尚智。万历览奏以后命将邢尚智论死、刘守有除名。而对张鲸却不予究问。为什么对首恶者不问？据说，一则因为当初张鲸奉皇帝密旨劾冯保有功；二则当群臣参劾张鲸以后，张鲸曾出重金贿赂万历。这样，因张鲸“有功”，皇帝气短，所以未加究问。此事泄露，被阁部大臣们获知以后，极为气愤，便密嘱御史马象乾再劾张鲸。因为言辞尖刻、切直，所以引起万历大怒。谕令将有乾下镇抚司狱“打着问”。因为马象乾参疏系申时行、许国、王锡爵三位阁臣密嘱所致，所以三人便死力相救，“愿与象乾同受刑拷”。这样，才使马象乾得免。但没过几天，又有给事中李沂再劾张鲸。他索性将张鲸用金宝重贿皇帝的丑闻，也全盘给揭了出来。这一下可触犯了万历的疼处，使他十分难堪，因而异常狂怒地说：“李沂置贪吏不言，而独谓联贪，谤诬君父，罪不可宥！”命将李沂下镇抚司狱，杖责六十，接着又将李沂革职为民永废不用。
针对皇帝的“四病”（酒色财气），万历十七年（1589年）十二月，大理寺评事雒于仁，连进了大胆、恳切、尖锐的谏言。大意是：臣闻嗜酒则腐肠。陛下八珍在御、解酌是耽，卜夜不足，继以长夜。此其病在嗜酒也；变色则伐性。陛下溺爱郑贵妃，靡言不听，忠谋摈斥、储位久虚，此其病在变色也；贪财丧志。陛下传索帑金，括取币帛，甚且掠问宦官。有献则已，无献则谴怒。李沂之疮痍未平，而张鲸之赀复入，此其病在贪财也；尚气则戕性。陛下今日榜宫女，明日赀中宫，此其病在尚气也。最后又说：“四者之病，胶绕身心，岂药石所可治？”既然药石不能医治，所以雒于仁特进“四箴”，陈请皇帝自行根治。万历览奏以后，火冒三丈，怒不可遏。渝令重处。但是由于雒于仁所上的谏言既符合实情，又获得文武百官的支持，经过申时行等阁部大臣的奋力论救才未受到重刑，但还是被罢官为民。雒于仁虽然为此而丢官，但他所讲的“四病”，不仅紧紧地缠绕了万历的一生，且因此而加速了大明帝国的灭亡。
从万历二十年（1592年）开始，一直到四十八年（1620年）七月万历驾崩为止，在这二十八年的时间内，万历不仅不视朝、不祭天、不拜祖，就连大臣们所上的奏章都懒于过目，更谈不到亲自批阅。
万历二十九年（1601年），大雨成灾，黄河暴涨改道，向南夺淮入海。所过之处，积水丈余。漕河被毁，祖陵（泗州、凤阳）被淹，千里之内尽成汪洋，数十万灾民无家可归。又由于漕运不通粮船受阻，使京师、边镇严重缺粮，情况万分火急。为了及时排除灾害，大学士沈一贯详细陈明利害，恳请皇帝先发内帑进行救济，并尽快点用治河大臣，立即进行治理。情况虽然万分紧急，但万历却对所上奏章连看都没看。因为没有皇帝的谕旨，事情又十分重大，没人敢于用“讲旨”的办法去冒险，只得搁而不办。
万历三十二年（1604年）五月，京郊地区连降大雨，经月不停。致使京师内外商民房屋倒塌数千间，压死民众数百人，长陵陵碑也被雷火击碎。又因四月以来，天气闷热，连日阴霾，天寿山陵区的数万株松树枝叶全被害虫吃光。这在当时，是上天“惩戒”的不祥之兆，本应引起万历皇帝的“惕然惊惧”。但是由于呈报的题本他依然未看，所以毫无反应。为此，部院大臣除继续联名上疏强烈陈请外，又到文华门外集体跪请，想以此引起皇帝的警觉与重视。但万历皇帝根本就没有起床。臣僚们白白在门外跪请了一个上午，中午万历起床以后，服侍太监才将群臣在门外跪请一事禀告给他。由于事先未看奏章，不知道跪请的原由，万历以为是挟君犯上，立时大怒。派司礼监太监传出口谕，斥责说：“各守心供职，勿要挟沽名。”臣僚们不但未受到褒扬，反而落了个“要挟沽名”的罪名，无不垂头丧气，愤然而去。
万历初年，张居正曾联系古代帝王的实例，多次教诲万历皇帝要崇尚节俭、戒奢侈。天子富于四海，家国一致，国家财富便是皇帝之财富。首辅的谆谆教诲，着实令这位少年天子感动了一番，并立下“以四海为家；贵五谷贱珠玉、布德修正，团结民心”的宏愿。但自从张居正家中抄出二十万两金银之后，他才顿悟到太仓库的储银虽然堆积如山，但自己既看不到又摸不着，不如将金银储在内库，看着亲切，用着方便。因此便以种种理由，向光禄寺、太仆寺和太仓库索银储入内库私用。以后，又在奸人和太监的迎合诱惑下，以开采银矿、滥事征税的方式，在全国范围内进行了长达二十四年之久的敛财搜刮。其结果是财货上流，万民皆怨，使国家的经济秩序完全陷入土崩瓦解之地。出现了国匮民穷、政纪废弛、人心涣散、最腐朽最危机的败亡局面。正如刑部郎中贺中轼说：“惟民穷财尽之败不可救”，只能“速其天下之乱耳”。
朝廷上下，贪污中饱，腐败糜烂，必然要严重地削弱军备。边镇兵卒不仅粮饷不足，其冬衣棉布也屡欠不发，致使大批军卒“衣不盖体、菽不压口、冻馁而戍”。万历二十九年（1601年）六月，巡按御史马永清奉命巡视边关。当他到达紫荆关马永堡时，突然感到恶臭扑鼻，令人作呕。他迎着臭气查找，原来是两个老兵正在沟边烤食死尸身上的烂肉，身边的尸体已爬满了苍蝇。马永清虽是久经沙场的边关大员，但见如此凄惨之景，竟禁不住潸然泪下。
兵卒衣食无着，只得被迫“卖