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李斯请求罢免赵高，二世皇帝不能接受。他在给李斯的信中，一方面是极力为老师申辩，一方面已经是近于哀求了。当李斯联络诸位大臣联名请求清除赵高时，二世皇帝害怕了。他害怕大臣们杀掉赵高，便将李斯和大臣们的动向通知了赵高。赵高千恩万谢皇帝的恩情。赵高是为人积极行动的类型，遇事往往先发制人，他反守为攻，以李斯攻击自己的罪名反套李斯。赵高对二世皇帝说：“丞相权倾天下，已成田氏篡齐之势。之所以未发，是因为顾虑臣下尚在；一旦臣下死，丞相将为所欲为。”于是二世做了决定性的选择，他下书谴责李斯及诸位大臣，下令逮捕左丞相李斯、右丞相冯去疾、将军冯劫等主张清除赵高的大臣们，通通交付郎中令赵高处置，追究谋反的罪名。
二世二年七月，右丞相冯去疾、将军冯劫在狱中自杀，左丞相李斯等一大批大臣被诛杀，始皇帝以来的功勋老臣几乎完全被剪除干净。二世任命赵高为丞相，全面托付军国大事，重新组建帝国政府。赵高出任丞相以后，首先对新政府的人事作全面的变动和安排。新政府人事调整的基本原则就是打破论资排辈、看重功劳业绩的传统，越级提拔新人，使贫贱者富贵，拔下位者高官，全面清除始皇帝以来秦政府的大臣阁僚，尽可能选用自己的亲信侧近。对于最关枢要的大臣职位，二世即位以来一直由自己担当的郎中令一职，他任命弟弟赵成接任，便于继续控制宫廷和皇帝，其他大臣阁僚，也都一一做了相应的安排。由内而外，由近而远，咸阳朝廷的政治变动，不可避免地开始影响到各地和前线。
章邯是先帝老臣，李斯的亲信，旧政府的阁僚。李斯被杀，以李斯为首的老臣政府被赵高新人政府取代，章邯在朝廷内部失去了依靠和后援。赵高新政府建立之初，忙于中央政府的改组和政权的巩固，无暇顾及将兵在外的异己。叛乱尚未平息，只要军事进展顺利，新政府当一如既往地使用和支援章邯；然而，一旦前方军情不利，咸阳政变的后果，就在新相和老将之间显露出来。巨鹿之战，王离军被歼灭，身为平叛军总帅、统领中部军掩护王离围攻巨鹿的章邯，当然负有不可推卸的责任，受到朝廷方面的指责。巨鹿之战以后，在项羽所统领的诸侯联军的攻击下，章邯军又连连失利，步步后撤，朝廷方面的督促和责难，与日俱增。
不过，章邯毕竟是坚忍的宿将，他在内外不利的形势下完成撤退收缩，稳住阵脚，从二世三年一月到六月，一直坚守河内一带，迫使项羽所统领的诸侯联军滞留漳河地区达半年之久，与章邯军对峙而不能前进。就在这个期间，楚军别部的刘邦部队，开始西向关中方面进军，开辟了攻秦的第二战场。
刘邦的第一个大挫折
刘邦大难不死，病体不久得到康复，事业也重振旗鼓。经历此事以后，他不仅经受了挫折的磨练，增添了韧性顽强，他更体验到世上人事的反复多变，学会了忍耐和容忍。
史书称刘邦大度能容人，是他能够成功取得天下的要素之一。刘邦的大度，并非是天性宽厚仁慈，而是为了最终的目标，能够自我克制，容忍待人。他的这种克制容忍的肚量，既有天生的素质，也是苦难磨练的结果。他起兵不久，就遭遇了部将雍齿和生地丰邑的反叛，大病几乎不起，堪称人生和事业上第一道苦痛失败的磨练。
二世元年九月，刘邦由芒砀山回到沛县，起兵夺取沛县政权出任沛公以后，马上部署军事，对沛县周边地区展开攻势。
二世二年十月，刘邦领军北上，进攻薛郡的胡陵县和方舆县（今山东鱼台西）。就在这个时候，秦泗水郡的监察长官平带领一支军队往丰邑方面移动。刘邦军迅速南撤，退守丰邑，击退了包围丰邑的秦军。故乡丰邑的威胁解除以后，刘邦加强了丰邑的守备，命令部下雍齿留守，自己带领主力部队向薛郡薛县方向进发。十一月，刘邦军抵达薛县，与秦泗水郡郡守壮统领的秦军交战，秦军被击败，退向薛县和沛县之间的戚县（今山东枣庄市薛城东），被刘邦军追及，郡守壮被刘邦部将左司马曹无伤生擒斩杀。
戚县之战后，刘邦军声威大振，军锋折向西北，攻击薛郡亢父县（今山东济宁南）。然而，就在这个时候，反秦军的西北部战线不断有不利消息传来，关中方面，章邯军大举出关，击杀周文于曹阳，周文军被歼灭。章邯军进而东进解除荥阳之围，假王吴广被杀，大将田臧和李归战死，围困荥阳的张楚军几乎全部溃灭。北部战场方面，王离军渡黄河东进，入太原郡，封锁井陉关，兵威震摄邯郸，赵将李良叛变，武臣赵国政权被颠覆，形势急转直下。受大局的不利影响，刘邦军开始往沛县方向撤退。当刘邦军抵达丰邑北部的方舆县时，得到消息，部下雍齿叛变，故乡丰邑已经改换旗帜，归属于魏国了。刘邦军大为震动。
沛县是泗水郡的北部边县，北邻薛郡，东邻砀郡，是三郡交汇之处，古来是宋国的领土，地处魏国、齐国和楚国之间。公元前286年，齐国灭掉宋国以后，这一地区先后在齐国、魏国和楚国间多次争夺易手，最后归属于楚国。秦灭楚国后，沛县统辖于泗水郡。秦帝国各郡的区划，大体基于军事攻占时的状况设置，泗水郡和薛郡基于攻占的楚国领土设置，砀郡基于攻占的魏国领土设置。陈胜、吴广起兵反秦以后，战国六国政权纷纷复活，蜂起的各地也大体归属于战国旧国的旗号之下。不过，战国各国间的领土归属，本来就多纷争，各国相邻地区，更是因时因事而多有变动，始终是争议不断。
陈胜建都陈县以后，陈胜部下周巿受命进入魏国地区，攻城略地，以魏国旧都大梁北部的临济为都城，拥立魏国王族魏咎为王，复兴了魏国。秦的东郡和砀郡，本是魏国的国土，自然成了魏军攻略的对象。魏国复国以后，周巿领军攻占魏国旧土，一直进军到沛县地方，包围了丰邑。周巿派使者带信给丰邑守将雍齿说：“丰邑，过去是魏国的领土，魏末国难时，魏人又曾经迁徙于此。魏国如今已经复国，故土旧城纷纷反正归属。丰邑如果回归于魏，魏国将视丰人为魏国臣民，一切从优，赐雍齿列侯爵位，继续受命驻守丰邑。如果丰邑抵抗不下，魏军将攻城，城破以后，施行屠城。”雍齿是沛县人，地方的游侠类人物，在沛县地方豪杰的兄弟座次中，排名在刘邦之上。雍齿亲近王陵，与王陵一样，本来看不上刘邦，沛县起兵以后，怏怏屈居于刘邦之下，心中始终没有服气。魏国大军围城，城中守兵单薄，雍齿在周巿的威胁利诱之下，接受了周巿的条件，撤消楚国的旗号，改换门庭，以魏将的名分，为魏国据守丰邑。
丰邑是刘邦的出生地，是沛县境内的第二大都邑。刘邦和丰邑出身的将士，其家室都在丰邑，失去丰邑，等于失去了根据地的一半。刘邦领军由方舆火速南下，与雍齿交涉不果，不得不武力进攻，攻城失利，只得带领军队回到沛县城。真是屋漏又遭连夜雨，船迟偏遇打头风。大局不利，后院起火，忧虑忿恨攻心，刘邦大病一场，身心两面，受到生来从未有过的打击。
刘邦大难不死，病体不久得到康复，事业也重振旗鼓。经历此事以后，刘邦不仅经受了挫折的磨练，增添了韧性顽强，他更体验到世上人事的反复多变，学会了忍耐和容忍。后来，丰邑又回归刘邦阵营，雍齿也再次回到刘邦麾下，成为刘邦军团一位有名的将领，战功累累。刘邦尽管对往事刻骨铭心，多次恨不得找借口杀了雍齿，但是，为了维护丰沛故人核心集团的团结和稳固，显示对功高将士的恩德和怀柔，他始终自我克制。在取得全国政权、部下们对分配权益出现不满时，刘邦接受张良的建议，用重赏厚封雍齿的方式消除了内部的不安，化消极为积极。对于生地丰邑的背叛，刘邦攻下后没有任何报复的行为。他做了皇帝以后，选取沛县作为自己的个人领地，给予永远免除徭役和租税的恩惠。同样的恩惠，当初却没有给予丰邑。当沛县的乡亲们请求给予丰邑同样的待遇时，他才吐露了对于当年的怨恨：“丰邑是我生长之地，何尝能够忘怀？我不免除其徭役和租税，为的只是丰邑当年为了雍齿的缘故背叛我而投靠魏国。”看来，耿耿难平的往事，他终身隐忍在心中。经沛县父老再三请求，刘邦抹不下情面，比照沛县待遇，也永远免除丰邑的徭役和租税，最终了结了这桩多年的心事。
邂逅张良
张良超凡出俗，长于智慧谋略，是第一流的参谋人材；刘邦大度自信，强干而善于用人，是帝王型的英雄。他们二人的结合，成为正确决策和强力推行的典范，引导了尔后的刘邦集团度过重重难关，最终取得夺取天下的胜利。
刘邦沛县起兵，大义名分是响应张楚陈胜，复兴楚国，推翻暴秦。尽管刘邦没有见过陈胜，没有直接从陈胜的张楚政权得到过任命，也没有直接的统属关系，但是，刘邦起兵以来，自认为是楚国楚军的一部分，他和部下们也自认为是楚人，着楚衣，唱楚歌，归属于楚国文化的心情，是从来没有改变过的。丰邑反叛属魏，刘邦身心遭受重创，事业跌入了起兵以来的低谷。与此同时，全国各地的反秦运动也陷入低潮。这一切，都发生在二世二年十二月，刘邦沛县起兵后第四个月。
这个时候，秦军由防守转入全面进攻，章邯军收复颍川，攻入陈郡，陈胜兵败，下落不明，张楚政权瓦解。进攻南阳的张楚军宋留部队，投降秦军，宋留被传送到咸阳处死。北部战场方面，王离军已经收复上党郡，军锋正向邯郸方向压迫过来。
二世二年正月，陈胜部将秦嘉等人得到陈胜死讯以后，拥立楚国旧贵族景驹为楚王，继续复楚反秦的大业，来到了沛县南面的邻县留县（今江苏沛县南）。陷入困境的刘邦，为了结束孤军作战的不利，从沛县前往留县面见楚王景驹，请求加入景驹阵营�