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杀死杨骏，贾南风并未罢休，她还要除去皇太后杨芷，清理内宫。
事变之初，太后杨芷听到父亲遭难，心急如焚，无奈内外隔绝，难通信息，她在绢帛上手书“救太傅者有赏”，用弓箭射向城外。贾南风以此事为借口，宣称太后与杨骏同谋作乱，将她囚禁到永宁宫。后来，贾南风又授意朝廷官员上奏惠帝，将太后废为庶人，并要求将杨骏的夫人庞氏处斩。惠帝开始不同意，但有关官员顺着贾南风的意思，请求以法办事，他也只好同意。庞氏临刑这天，太后杨芷抱着母亲号啕悲哭，截发稽首，痛不欲生。她上表给贾南风，以皇太后之尊自称为“妾”，请求保全母亲性命，贾南风根本不予理睬。杀了庞氏以后，皇太后杨芷身边的十几位侍者又被贾南风撤走，杨芷最终饿死在金墉城中。十分迷信的贾南风，怕杨芷到阴间向先帝告她的状，在下葬时，令面朝下，并在背上放了一些据说能防止人说话的符咒和药物。
除掉了太傅杨骏和皇太后，汝南王亮为太宰，卫瓘为录尚书事，共同辅政。卫瓘本来就是贾南风的老对头，现在她仍不能随心所欲地插手朝政，因此决定再下杀手。恰好，汝南王亮奏请诸王还藩，卫瓘积极赞同，这引起了诛杨有功的楚王玮的忌恨。于是，贾南风又巧设圈套，利用诸王间的矛盾，来消除异己。永平元年（291年）六月，贾南风诬告汝南王亮与卫瓘图谋不轨，让惠帝给楚王玮下诏，命他将汝南王亮与卫瓘等人免官。楚王玮接到密诏，也想借机发泄私怨，连夜派兵包围了二人的府第。结果，汝南王亮被杀了个措手不及，没有来得及做任何抵抗就束手就擒，被一拥而上的士兵乱刀砍死，家中老小也被一一处死。只有最小的儿子司马秉，因在襁褓之中，被一位家人乘乱抱着逃出王府，藏匿于临海侯裴楷家中，才得幸免。
与此同时，一生效忠朝廷的老臣卫瓘也被杀害，子孙中有九人同遭毒手，只有卫玠等人因病不在府内才侥幸躲过这场劫难。
一日之间，两辅政老臣死于非命，朝野震动。大臣张华认为：“夜来楚王带兵连杀两位老臣，必是矫诏擅杀，形同谋乱，罪在不赦。为稳定局面，应立即诏示诸军，解散军队。”贾南风遂依张华之计而行，顺水推舟，把罪名栽到楚王玮的头上。她向惠帝报告说：“楚王玮拥兵作乱，罪大恶极，应杀之以谢天下。”惠帝难辨真假，听贾南风如此说法，就立即下诏将楚王捉拿归案，处以死刑。在贾南风的巧妙安排下，楚王玮就这样成了替罪羊，身首异处。
乱国毒后：西晋惠帝皇后贾南风（6）
贾南风一石数鸟，先以楚王玮除掉太傅杨骏，又借刀杀人除去汝南王亮，接着嫁祸于人，将楚王玮送上了断头台。一波三折，几番巧妙施展手段，招招暗藏杀机。贾南风临机专断，把对手一个个除掉，呆痴的丈夫惠帝被她牢牢掌握在手心之上，从此开始了她的“专朝”时期。
专决朝政，毒流天下
大权在握的贾南风，专制天下，发号施令，连国家颁布的诏令都要经由她的手，可谓威服内外。
同时，贾南风仍然是委任亲信，扶植私党，培植自己的势力。同族兄长贾模、堂舅郭彰、姨表兄裴、父亲贾充的嗣孙贾谧一并被委以政事。西晋司马氏建国，本来要依靠世家豪门，形成了士族门阀政权，所谓公门有公，卿门有卿，只要祖上是高勋上品，子弟就不愁仕途腾达，造成了上品无寒门、下品无士族的局面。但贾南风为了标榜自己的公心，特意在贾模、贾谧等人的支持下，把庶族出身的张华拉入了中枢核心。张华，字茂先，范阳方城（今河北固安）人，儒雅有筹略，为当世名士，威望很高。由于张华尽心尽力辅佐朝政，弥缝补阙，元康年间（291—299年）的政治暂时出现了一派相对稳定的局面。史书上评价说：虽当主（晋惠帝）、虐后（贾皇后）之朝，而海内晏然，乃是张华尽忠匡辅之功。
张华为了使贾南风亲族太盛的情形有所收敛，曾作《女史箴》献给贾南风以作讽谏。贾南风虽然妒狠暴虐，但她清楚张华并无政治野心，所以也不怪罪他，反倒从心里敬重他几分，将他加官拜为三公，并晋爵为壮武郡公。
贾南风的政治冲刺获得了巨大成功，为了进一步巩固胜利果实，她还放手让亲族扩张势力。在贾南风的支持和扶植下，贾谧权过人主，红极一时。贾谧门下，聚集了一批名士，这就是西晋历史上有名的所谓“二十四友”。据《晋书·贾充传附贾谧传》载：这“二十四友”即是渤海石崇、欧阳建，荥阳潘岳，吴国陆机、陆云，兰陵缪征，京兆杜斌、挚虞，琅玡诸葛佺，弘农王粹，襄城杜育，南阳邹捷，石崇像
齐国左思，清河崔基，沛国刘瓌，汝南和郁、周恢，安平牵秀，颍川陈眕，太原郭彰，高阳许猛，彭城刘讷，中山刘舆、刘琨。他们性情、操守各有不同，依附贾谧，各怀心事，形成了当时社会中的一大景观。如潘岳性轻躁、趋势利，对贾氏谄媚屈事，每见贾谧出行，常常望尘而拜。石崇、刘琨等人，恃家中财大气粗，常竞比豪奢。特别是石崇，家财如山积，侈糜无度。他跟晋武帝的舅舅、兰陵侯王肃之子王恺斗富，在历史上很是有名。左思、陆机等人则是才高八斗的饱学之士，他们攀附在贾谧周围，说明了贾南风利用他来拉拢人才取得了一定效果。
贾南风在生活上也愈来愈荒淫放荡。本来她对丈夫就不甚中意，怨他呆痴无味，不解风情，因而，她早就与可以自由出入宫掖的官员如太医令程据等人淫乱。自从大权在握，她更毫无顾忌，大肆搜罗男宠供其淫乐，搞得朝野上下沸沸扬扬。她手下有批人专门给她到处物色健美的少年，秘密送到宫中。据说，洛阳城南住着一位小吏，长得相貌堂堂，英俊潇洒，忽然有一天，他穿着极其华丽的衣服值勤，大家见了，都怀疑衣服是他偷来的。长官也心有疑虑，让他当众说个明白。这小吏为了洗刷自己，就娓娓道来：
某一日，我在路上遇到一个老太婆，她说，家里有得重病之人，巫师讲应找家住城南的少年来驱邪消灾，想暂时让我走一趟，事后必有重谢。于是，我答应随她去。上了车，她放下帷布，将我装在一个大竹木箱中。走了约十余里，过了六七道门，才把我从箱中放出来。我抬头一看，眼前琼楼玉宇，富丽堂皇，甚是气派。我就问：“这是到了哪儿？”有人告诉我说“是天上”。我也没有多问。接着就让我洗了热水澡，那水中香气袭人，以前从未享受过。刚洗完，就有人送来了漂亮的衣物，还端来了美味佳肴。待酒足饭饱，忽见一个女子，看上去大约三十五六岁的样子，身材矮小，脸色青黑，眉后还有一块小疵。她留我住了几晚，与她同床共枕，极尽欢宴。临走，从她那儿出来时，赠给了我这些东西。
众人听他讲完，都明白了这女子就是皇后贾南风，便讪笑着离去了。
乱国毒后：西晋惠帝皇后贾南风（7）
这一时期，经常发生俊美男子失踪的事，原来都是被贾南风弄到宫中，供其淫乐后，被秘密杀死埋掉了。惟有这个城南小吏，因为不但长得端丽，而且生性乖巧，能说会道，很得贾南风怜爱，这样他才捡了一条命，活着出来。
风吹沙门，魂断金墉
贾后与惠帝共生了四个女儿：河东、临海、始平公主和哀献皇女，可惜没有儿子。
这时的皇太子司马遹，即愍怀太子，是惠帝长子，但不是贾南风亲生。司马遹的生母是惠帝的父亲武帝的才人谢玖。早在贾南风进宫前，武帝考虑到马司衷年幼，不解房中之事，便让谢玖到东宫侍寝，谁知，谢玖竟得怀孕。贾南风入宫后，谢玖备受嫉妒，只好回到西宫，不久，生下司马遹。司马遹小时候聪明伶俐，颇解事体，深得祖父武帝的喜爱。但贾南风并不喜欢他，时刻想着要废了他。为了达到目的，贾南风曾诈称自己怀孕，并弄了些绢布塞到衣服里，掩人耳目。临产时，她把妹妹贾午的儿子抱到宫中，当作自己新生，取名慰祖，企图用他来替代愍怀太子。
贾南风等人对外大肆宣扬愍怀太子的短处，为废黜太子造舆论。原来，愍怀太子长大后，被糜烂的宫廷生活所熏染，不再愿意读书，只知与手下小宦官游乐玩耍。他常在宫中设市肆，使人屠酤，他以手代秤，估计轻重，斤两不差。中舍人杜锡怕他长此下去，自招祸患，常劝他修德业、保令名。愍怀太子非但不听，还在杜锡经常坐的毡垫中放了一些针，把杜锡的屁股扎得流血不止。愍怀太子这种不知自重、奢靡威虐的举止，正好授人以柄，给贾南风抓住不放。
对皇后贾南风的意图，朝野上下尽人皆知，一时传扬纷纷。洛阳城中有童谣传唱说：“南风烈烈吹黄沙，遥望鲁国郁嵯峨，前至三月灭汝家。”其中的“南风”正是皇后贾南风的名字，“黄沙”之沙是因为愍怀太子乳名叫“沙门”，贾谧承袭贾充封爵，封鲁国公，童谣正是喻指贾南风废立之举。贾南风的母亲郭槐对此十分忧虑，临终前，她拉着贾后的手，十分恳切地说：“我死后，希望你能尽心地善待太子。你妹妹贾午和那个赵粲，都不是良善之辈，将来一定会给你惹出乱子。我死以后，你千万不要再和他们来往，应禁止她们入宫。你一定要记住我的话。”贾南风哪里听得进去，母亲死后，她就和贾午、赵粲勾搭在一起，在她们的谋划下，一场旨在吹落“黄沙”的烈烈风暴来临了。
元康九年（299年）十二月，贾南风诈称惠帝有病，要愍怀太子觐见。太子入宫后，贾南风故意避而不见，派了使婢陈舞端来三升酒，以皇帝所赐为由，让太子全部饮下。愍怀太子以圣命难违，喝得大醉。贾南风又让黄门侍郎潘岳模仿着太子的口吻书写了一篇表文，逼迫酩酊大醉、神志不清的太子照样抄写一遍。表文曰：“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫（贾后）又宜速自了，不自了，吾当手了之。已与谢妃（谢玖）约定同时发难，灭绝后患，立吾儿司马道文为王，蒋氏（太子妃妾）为皇后……”太子迷迷糊糊，字大半写得不清，贾后又亲自补上笔划，交给了惠帝。
惠帝不辨真假，一见太子要他自己了结自己，如此大逆不道，就同意贾后下诏：“太子竟写这样的表文，赐死。”然后，让黄门令董猛到式乾殿把愍怀太子的表文与诏书宣示于公卿大臣。张华与裴等人极力替太子开脱，请求惠帝要谨慎行事，并提出：“此事关系国运盛衰，应先审问传送表文之人，再与太子平日手迹相核校，以防有诈。”贾南风见状，立即命人拿出太子平日所上的十几份奏章，众人反复比较笔迹，也没有比出个所以然，但谁也不敢断言不是太子手笔。此时，贾南风又指使董猛假托长广公主的话对惠帝说：“此事应速速定夺，群臣你一言我一语，要争到何时？谁不服从诏